O estudo anterior tinha revelado que a bilirrubina atua como uma mol\u00e9cula antimal\u00e1rica natural, interferindo com mecanismos essenciais de desintoxica\u00e7\u00e3o do parasita no interior dos gl\u00f3bulos vermelhos. No entanto, estava por esclarecer uma quest\u00e3o importante: seria a pr\u00f3pria bilirrubina a respons\u00e1vel pelo efeito protetor ou poderiam outras fun\u00e7\u00f5es da enzima que a produz tamb\u00e9m desempenhar um papel relevante?<\/p>\n\n
Para responder a esta pergunta, os investigadores centraram-se na enzima biliverdina redutase A (BVRA), respons\u00e1vel pela convers\u00e3o da biliverdina em bilirrubina. Para al\u00e9m da sua fun\u00e7\u00e3o enzim\u00e1tica, a BVRA participa em diversos processos celulares, incluindo mecanismos de sinaliza\u00e7\u00e3o e regula\u00e7\u00e3o gen\u00e9tica.<\/p>\n\n
Recorrendo a abordagens avan\u00e7adas de engenharia gen\u00e9tica dispon\u00edveis no GIMM, a equipa alterou seletivamente as regi\u00f5es da BVRA necess\u00e1rias para a produ\u00e7\u00e3o de bilirrubina, preservando simultaneamente as restantes fun\u00e7\u00f5es biol\u00f3gicas da prote\u00edna. Esta estrat\u00e9gia permitiu isolar a contribui\u00e7\u00e3o espec\u00edfica da bilirrubina durante a infe\u00e7\u00e3o por mal\u00e1ria.<\/p>\n\n
\u201cO que quer\u00edamos perceber era se a prote\u00e7\u00e3o contra a mal\u00e1ria resultava especificamente da produ\u00e7\u00e3o de bilirrubina ou de alguma das outras fun\u00e7\u00f5es atribu\u00eddas \u00e0 BVRA\u201d, explica Miguel Mesquita, estudante de doutoramento no GIMM e primeiro autor do estudo.<\/p>\n\n
As experi\u00eancias conduziram a uma descoberta inesperada. Uma das muta\u00e7\u00f5es introduzidas n\u00e3o eliminou totalmente a produ\u00e7\u00e3o de bilirrubina, mas originou uma condi\u00e7\u00e3o que os investigadores descrevem como \u201chipom\u00f3rfica\u201d: os animais continuavam a produzir bilirrubina, embora em n\u00edveis inferiores aos normais. \u201cInicialmente pens\u00e1mos que t\u00ednhamos simplesmente bloqueado a produ\u00e7\u00e3o de bilirrubina\u201d, afirma Mesquita. \u201cMas o que descobrimos foi muito mais interessante: estes animais conseguiam produzir bilirrubina em condi\u00e7\u00f5es basais, mas n\u00e3o eram capazes de aumentar a sua produ\u00e7\u00e3o durante a infe\u00e7\u00e3o, ao contr\u00e1rio do que acontecia nos animais de controlo.\u201d<\/p>\n\n
Quando a infe\u00e7\u00e3o atinge o seu pico, os animais saud\u00e1veis aumentam drasticamente os n\u00edveis circulantes de bilirrubina. \u201cEstes animais mutantes n\u00e3o conseguiam ultrapassar esse limiar cr\u00edtico e essa pequena diferen\u00e7a foi suficiente para determinar a sobreviv\u00eancia\u201d, sublinha o investigador.<\/p>\n\n
O estudo identifica assim, pela primeira vez, a exist\u00eancia de um n\u00edvel m\u00ednimo de bilirrubina necess\u00e1rio para proteger contra formas graves de mal\u00e1ria. Os resultados refor\u00e7am tamb\u00e9m a ideia de que o papel biol\u00f3gico da bilirrubina depende de um equil\u00edbrio delicado. Embora seja t\u00f3xica em concentra\u00e7\u00f5es excessivas, esta mol\u00e9cula parece conferir uma importante vantagem protetora durante a infe\u00e7\u00e3o ao atuar diretamente sobre o parasita.<\/p>\n\n
Segundo Miguel Soares, \u201ca bilirrubina precisa de atingir um determinado limiar para interferir com a capacidade do parasita de desintoxicar o heme, a mol\u00e9cula respons\u00e1vel pelo transporte de oxig\u00e9nio e pela cor vermelha do sangue.\u201d Este mecanismo \u00e9 semelhante ao explorado pela cloroquina, um dos primeiros f\u00e1rmacos utilizados no tratamento da mal\u00e1ria.<\/p>\n\n
\u201c\u00c9 precisamente por ser t\u00f3xica que a bilirrubina consegue prejudicar o parasita\u201d, explica Mesquita. \u201cMas, como acontece em muitos sistemas biol\u00f3gicos, tudo depende do equil\u00edbrio.\u201d Al\u00e9m de aprofundar o conhecimento sobre os mecanismos naturais de resist\u00eancia \u00e0 mal\u00e1ria, este trabalho abre novas perspetivas para o desenvolvimento de terapias capazes de modular o metabolismo da bilirrubina e refor\u00e7ar as respostas protetoras do pr\u00f3prio organismo contra doen\u00e7as infeciosas.<\/p>\n\n
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