Numa sala completamente cheia, com vista para o Hospital de Santa Maria, investigadores, médicos, enfermeiros e estudantes de doutoramento reuniram-se na mais recente sessão de Science Rounds, a 10 de março, para analisar a biologia das cardiomiopatias a partir de perspetivas complementares, cruzando genética clínica, mecanismos moleculares e influências ambientais na doença cardíaca. A sessão contou com intervenções de Maria do Carmo Fonseca, Group Leader no GIMM, cuja investigação explora os mecanismos genéticos e mediados por RNA subjacentes à doença cardíaca, e de Beatriz Garcia, cardiologista do Serviço de Cardiologia da Unidade Local de Saúde de Santa Maria.

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma das doenças cardíacas hereditárias mais comuns, caracterizada pelo espessamento anormal do ventrículo esquerdo do coração. A condição pode conduzir a complicações graves, incluindo arritmias, insuficiência cardíaca e morte súbita cardíaca, particularmente em pessoas jovens.

Com base em mais de quatro décadas de seguimento clínico no Hospital de Santa Maria, Beatriz Garcia explicou de que forma a informação genética pode ajudar a compreender a diversidade de desfechos clínicos observados nos doentes. Desde o início da década de 1990 que se sabe que mutações em genes que codificam proteínas do sarcómero — a maquinaria molecular responsável pela contração do músculo cardíaco – podem causar CMH. Ainda assim, na prática clínica, o quadro permanece complexo. Apenas cerca de 30 a 70% dos doentes apresentam uma variante patogénica claramente identificável e, mesmo entre os portadores, a doença pode manifestar-se com graus de gravidade muito distintos.

“Os nossos doentes apresentam um curso clínico muito heterogéneo”, explicou Beatriz Garcia. “Mesmo hoje, prever a progressão da doença e o risco de morte súbita cardíaca continua a ser extremamente desafiante.”

Focando-se em três genes frequentemente associados à CMH – MYBPC3, MYH7 e genes da α-tropomiosina – apresentou estudos da coorte de Santa Maria que mostram que mutações em MYBPC3, muitas vezes consideradas relativamente benignas, continuam associadas a risco significativo de complicações como fibrilhação auricular, insuficiência cardíaca e arritmias. Uma meta-análise liderada pela sua equipa, envolvendo quase 4.000 doentes, confirmou que, embora estas mutações surjam frequentemente mais tarde na vida, podem ainda assim conduzir a desfechos graves.

A investigação sobre mutações em MYH7 revelou padrões igualmente complexos. Embora variantes genéticas neste gene sejam reconhecidas como causadoras de cardiomiopatia hipertrófica, os resultados clínicos variaram amplamente entre doentes, dificultando a associação entre mutações específicas e trajetórias previsíveis da doença.

A clínica destacou ainda trabalho em curso sobre variantes da α-tropomiosina, menos frequentes na literatura, mas possivelmente subvalorizadas como contributos para a HCM. Estudos em famílias de Portugal e Espanha sugerem que determinadas variantes poderão ter um efeito fundador na região, levantando questões importantes sobre o seu papel na doença. Em conjunto, estes resultados ilustram um desafio central da genética cardiovascular: embora as mutações possam predispor para a doença, a informação genética isoladamente é muitas vezes insuficiente para prever como a doença irá evoluir.

Para além dos genes

Se a genética não explica totalmente a doença, que outros fatores estão envolvidos?

Essa questão foi abordada por Maria do Carmo Fonseca, que explorou a forma como variação genética, biologia celular e influências ambientais se cruzam na cardiomiopatia.

Um dos focos centrais da sua investigação é o splicing de RNA, o processo através do qual as células editam transcritos de RNA antes da produção de proteínas. Mutações que perturbam este processo podem comprometer a produção de proteínas críticas do sarcómero e contribuir para a cardiomiopatia.

Utilizando células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs) derivadas de doentes, a equipa de Maria do Carmo Fonseca consegue recriar células cardíacas em laboratório e estudar como variantes genéticas específicas afetam a função dos cardiomiócitos. Estas células podem ser geneticamente editadas com CRISPR, quer para introduzir quer para corrigir mutações, permitindo testar diretamente os seus efeitos.

Mesmo quando as mutações estão presentes numa única cópia do gene, os cardiomiócitos resultantes já apresentam alterações subtis, sugerindo que os processos patológicos se iniciam muito antes do aparecimento de sintomas clínicos. Mas, como sublinhou, a genética é apenas parte da história.

Evidência emergente sugere que a cardiomiopatia hipertrófica poderá situar-se num contínuo entre doença monogénica e poligénica, onde mutações raras interagem com variantes genéticas adicionais e influências ambientais.

Um dos fatores atualmente em estudo pela sua equipa é a inflamação crónica de baixo grau, associada ao envelhecimento, obesidade e determinados padrões de estilo de vida. A inflamação pode alterar a expressão génica através de mecanismos epigenéticos e modificações do RNA, amplificando potencialmente os efeitos de mutações genéticas subjacentes.

“Se uma pessoa transporta uma mutação e também apresenta inflamação crónica”, explicou a investigadora, “estes fatores podem combinar-se e empurrar os cardiomiócitos para um estado de doença.”

Para testar esta hipótese, o grupo está a expor células cardíacas derivadas de doentes a baixos níveis de citocinas inflamatórias — simulando a inflamação subtil do quotidiano, em vez da inflamação aguda tipicamente estudada em laboratório.

Em conjunto, as duas apresentações mostraram como a cardiomiopatia hipertrófica se situa na intersecção entre genética, biologia celular e influências ambientais. Apesar de décadas de investigação, prever quem desenvolverá doença grave — e porquê — continua a ser um grande desafio científico e clínico. A combinação entre coortes clínicas de longo prazo e ferramentas moleculares de ponta está a permitir construir, gradualmente, um retrato mais completo da doença.

Como resumiu Beatriz Garcia: “Ainda não chegámos lá, mas todos os anos aprendemos mais sobre a forma como a genética, variantes adicionais e fatores ambientais moldam esta doença.”