As perturbações do movimento surgem quando os circuitos cerebrais que normalmente coordenam a ação voluntária entram em desequilíbrio. Em doenças como a doença de Parkinson, a degeneração de vias sensíveis à dopamina altera a forma como os movimentos são iniciados e controlados, revelando até que ponto o comportamento motor depende de uma comunicação neural finamente regulada. A investigação nesta área procura cada vez mais identificar quais os circuitos que falham primeiro e de que forma a sua disfunção origina sintomas específicos. Porque é que um movimento se inicia de forma fluida num cérebro saudável, mas se lentifica, fragmenta ou torna-se involuntário quando os circuitos neurais falham? Esta é a questão a que cientistas como o psiquiatra e investigador da Champalimaud Foundation Joaquim Alves da Silva procuram responder.
Durante a sua visita ao GIMM, Joaquim deu uma aula aos estudantes de doutoramento e apresentou um seminário sobre a forma como os circuitos neurais controlam o movimento e como a sua disfunção dá origem a perturbações do movimento, com foco na doença de Parkinson e na distonia.
A apresentação começou por destacar a grande complexidade de ações motoras do quotidiano, como caminhar, e a forma como estas dependem de uma interação cuidadosamente coordenada entre regiões corticais e subcorticais do cérebro, em particular os gânglios da base, o cerebelo e o tálamo motor. Joaquim sublinhou que as perturbações do movimento oferecem uma janela privilegiada para compreender estes circuitos, uma vez que diferentes doenças produzem frequentemente sintomas motores distintos e reproduzíveis, apesar de terem causas subjacentes diversas.
Uma parte significativa do seminário centrou-se na doença de Parkinson e no papel dos neurónios dopaminérgicos na iniciação do movimento. Com base em trabalho anterior e em curso utilizando modelos animais, mostrou como a atividade da dopamina está intimamente ligada à probabilidade de iniciar um movimento e ao vigor desse movimento, sobretudo antes do seu início. Em particular, o seu laboratório demonstrou que a inibição transitória de neurónios dopaminérgicos pode reduzir de forma aguda a iniciação espontânea do movimento, reproduzindo características da bradicinesia, um dos sintomas centrais da doença.
Uma das questões principais, abordadas pela investigação atual do grupo, é perceber porque é que movimentos desencadeados por pistas externas – como caminhar sobre marcas visuais ou responder a um sinal auditivo – podem melhorar temporariamente o desempenho motor em doentes com Parkinson, mesmo quando o movimento auto-iniciado continua comprometido. Para investigar este fenómeno, o laboratório desenvolveu paradigmas comportamentais em ratinhos que comparam diretamente locomoção auto-iniciada e locomoção guiada por pistas externas. Resultados preliminares sugerem que estes estímulos externos podem recrutar vias neurais alternativas que contornam a disfunção dos gânglios da base.
Este trabalho está agora a ser aprofundado através de um projeto financiado pelo European Research Council, combinando modelos progressivos de doença de Parkinson em ratinho, optogenética, eletrofisiologia e rastreio viral para identificar de que forma diferentes circuitos motores convergem no tálamo motor durante a iniciação do movimento.
Na segunda parte do seminário, o tema foi a distonia, uma perturbação hipercinética do movimento caracterizada por contrações musculares involuntárias e posturas anormais. Joaquim discutiu o desafio de compreender a distonia ao nível dos circuitos neuronais, sobretudo porque muitos modelos genéticos em ratinho não apresentam sintomas espontâneos evidentes.
Para responder a este desafio, o seu grupo está a desenvolver novas plataformas experimentais que submetem ratinhos a treino intensivo em tarefas repetitivas de elevada precisão, inspiradas em distonias específicas da tarefa, como a cãibra do escrivão e a distonia do músico. Estes sistemas permitem monitorização comportamental contínua e registo muscular, com o objetivo de detetar alterações subtis no controlo motor e na coordenação muscular que possam revelar disfunções precoces dos circuitos neurais.
Ao estudar estes modelos de doença, os cientistas esperam gerar conhecimento com relevância clínica, ao mesmo tempo que aprofundam a compreensão dos mecanismos neurais fundamentais subjacentes ao controlo motor.
