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Laboratório Sérgio de Almeida
Cromatina e Epigenética
Laboratório Sérgio de Almeida
Cromatina e Epigenética
A nossa investigação centra-se nos mecanismos que controlam a dinâmica da cromatina durante a transcrição e a reparação de danos no ADN e na forma como estes se coordenam com os processos que salvaguardam a integridade do genoma. Os nossos objectivos gerais são dois: em primeiro lugar, pretendemos investigar os aspectos moleculares das diferentes fases do ciclo de transcrição, centrando-nos no processamento do pré-mRNA e nos eventos de modificação da cromatina; além disso, estudamos os mecanismos moleculares que detectam, sinalizam e reparam os danos no ADN. Em paralelo, estamos interessados em explorar de que forma as classes abundantes de elementos transponíveis contribuem para a função e a estabilidade do genoma nos genomas dos mamíferos, recorrendo a abordagens funcionais e bioinformáticas.
Para o efeito, utilizamos uma estratégia de investigação multidisciplinar que combina ferramentas experimentais e abordagens de áreas como a biologia celular e molecular, a bioquímica, a microscopia de células vivas, a sequenciação de nova geração e a bioinformática. Um dos principais objectivos da nossa investigação é compreender de que forma as alterações na transcrição, no processamento do pré-mRNA, na modificação da cromatina e na resposta aos danos no ADN estão ligadas ao desenvolvimento de doenças humanas como o cancro.
Funders
Resposta ao Dano no DNA e Reparação
Investigamos os mecanismos celulares que detetam, sinalizam e reparam o dano no DNA para manter a estabilidade do genoma. O nosso foco inclui as vias de reparação de roturas de cadeia dupla do DNA, como a recombinação homóloga e a junção de extremidades não homólogas. Exploramos o papel da estrutura e dinâmica da cromatina na coordenação do processo de reparação e o seu envolvimento na prevenção da instabilidade genómica.
R-loops e Instabilidade Genómica Associada à Transcrição
Estudamos como os R-loops, estruturas híbridas de RNA-DNA que se formam durante a transcrição, contribuem para a instabilidade genómica. A nossa investigação centra-se na compreensão dos mecanismos envolvidos na regulação dos R-loops e na forma como a sua desregulação conduz a danos no DNA associados à transcrição. Pretendemos descobrir as vias moleculares que as células utilizam para resolver a instabilidade genómica induzida por R-loops.
Regulação da Transcrição e Processamento do Pré-mRNA
Exploramos como o ciclo de transcrição está estreitamente acoplado a eventos de processamento do pré-mRNA, como o splicing. Através do estudo de mecanismos regulatórios chave do splicing, pretendemos compreender de que forma os defeitos na transcrição e no processamento do mRNA contribuem para o stress transcricional e a instabilidade genómica.
Instabilidade Genómica no Cancro
Investigamos como a instabilidade genómica impulsiona a progressão do cancro, com foco em mutações em genes de reparação do DNA e reguladores da cromatina. O nosso trabalho visa revelar como os defeitos na resposta ao dano no DNA, aliados ao stress de transcrição e replicação, contribuem para a tumorigénese. Adicionalmente, exploramos o potencial de direcionar terapias anticancerígenas para a instabilidade genómica, explorando vulnerabilidades nas vias de reparação do DNA das células cancerosas.
Elementos Transponíveis e Função do Genoma
Pretendemos compreender como os elementos transponíveis, em particular os da família LINE-1, evoluíram para regular o desenvolvimento dos mamíferos e como a sua desregulação pode contribuir para o envelhecimento e para o estabelecimento e progressão de contextos patológicos, em particular perturbações neurológicas como a síndrome de Rett. Para tal, combinamos modelos de células estaminais e seus derivados diferenciados com abordagens baseadas em CRISPR-Cas9 e tecnologias de sequenciamento de nova geração.
2025-2027: Unveiling the DNA Damage Response in Skeletal Muscle Resilience and Repair. Coordenação: Sérgio de Almeida. Agência Financiadora: AFM-Telethon.
2025-2026: AIR-LOOP – Innovative strategies for targeting hidden weaknesses in cancer cells. Cordenação: Robert Martin & Sérgio de Almeida. Funding Agency: “la Caixa” Foundation – Impulse Health Innovation.
2025-2027: CRISPR-based genome-wide screens for new regulators of LINE-1 elements activity. Coordenação: Anne-Valerie Gendrel. Funding Agency: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.
2024-2027: BIOMICS: Fostering Excellent Research, Training and Innovation in Biomedical Data Science. Parceiros: Sérgio de Almeida & Anne-Valerie Gendrel. Agência Financiadora: EU twinning initiative (Horizon Europe).
2024: TessellateBio. Coordenação: Sérgio de Almeida. Agência Financiadora: Tessellate Bio BV.
2023-2024: New horizons for Rett syndrome: exploring the role of transposable elements using genetically engineered human stem cell models. Coordenação: Anne-Valerie Gendrel. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.
2023-2024: Investigating R-loops as important regulators of splicing. Coordenação: Robert Manfred Martin. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.
2021-2024: O Papel da Transcrição Induzida por Quebras do DNA no Envelhecimento – Decoding the Role of DNA Break-Induced Transcription in Ageing. Coordenação: Sérgio de Almeida. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.
2021-2023: Exploring the contribution of transposable elements for the pathogenesis of Rett syndrome. Coordenação: Anne-Valerie Gendrel. Agência Financiadora: International Rett Syndrome Foundation.
2019-2022: Ribomed: RNA in Disease. Parceiro: Sérgio de Almeida. Agência Financiadora: EU twinning initiative (Horizon 2020).
Gendrel, A.-V. (2025). The LINE‐1 paradox: Active yet immobile. BioEssays, 47(2):e2400256. https://doi/10.1002/bies.202400256.
Le Breton, A., Bettencourt, M. P., and Gendrel, A.-V. (2024) Navigating the brain and aging: exploring the impact of transposable elements from health to disease. Front Cell Dev Biol, 12:1357576. https://doi/10.3389/fcell.2024.1357576.
R.M. Martin, M.R. de Almeida, E. Gameiro, S.F. de Almeida (2023). Live-cell imaging unveils distinct R-loop populations with heterogeneous dynamics. Nucleic Acids Research, Oct 11: gkad812. https://doi.org/10.1093/nar/gkad812.
J.C. Sabino, M.R. de Almeida, P.L. Abreu, A.M. Ferreira, M.M. Domingues, N.C. Santos, C.M. Azzalin, A.R. Grosso, S.F. de Almeida (2022). Epigenetic reprogramming by TET enzymes impacts co-transcriptional R-loops. eLife 11: e69476. https://doi.org/10.7554/eLife.69476.
E.R. Gomes, S.F. de Almeida (2021). TREX1-dependent DNA damage links nuclear rupture to tumor cell invasion. Developmental Cell 56(22): 3040-3041. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.11.003.
A.C. Vítor, S.C. Sridhara, J.C. Sabino, A.I. Afonso, A.R. Grosso, R.M. Martin, S.F. de Almeida (2019). Single-molecule imaging of transcription at damaged chromatin. Science Advances 5(1): eaau1249. https://doi.org/10.1126/sciadv.aau1249.
S.C. Sridhara, S. Carvalho, A.R. Grosso, L.M. Gallego-Paez, M. Carmo-Fonseca, S.F. de Almeida (2017). Transcription dynamics prevent RNA-mediated genomic instability through SRPK2-dependent DDX23 phosphorylation. Cell Reports. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.12.050.
A.R. Grosso, A.P. Leite, S. Carvalho, M.R. Matos, F.B. Martins, A.C. Vítor, J.M. Desterro, M. Carmo-Fonseca, S.F. de Almeida (2015). Pervasive transcription read-through promotes aberrant expression of oncogenes and RNA chimeras in renal carcinoma. eLife 4: e09214. https://doi.org/10.7554/eLife.09214.
2015:Prémio da Sociedade Portuguesa de Genética Humana
2011: Prémio Pfizer Award de Investigação Básica
2006: Prémio LabMed Science
Equipa
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