• Células T reguladoras e tolerância imunitária
• Biologia dos centros germinativos, células T foliculares auxiliares (Tfh) e células T foliculares reguladoras (Tfr) e regulação da produção de anticorpos
• Investigação Clínica
• Autoimunidade
• Alergia
• Transplantação
• Vacinas
• Infeção e Imunidade
• Biologia computacional e bioinformática
• Epidemiologia

Kumar S, Basto AP, Ribeiro F, Almeida SCP, Campos P, Peres C, Pulvirenti N, Al-Khalidi S, Kilbey A, Tosello J, Piaggio E, Russo M, Gama-Carvalho M, Coffelt SB, Roberts EW, Geginat J, Florindo HF, Graca L. (2024) Specialized Tfh cell subsets driving type-1 and type-2 humoral responses in lymphoid tissue. Cell Discov. 10:64. https://doi.org/10.1038/s41421-024-00681-0

Nesta publicação utilizámos scRNAseq, transcriptómica espacial e algoritmos de aprendizagem automática para caracterizar a biologia das células Tfh induzidas em resposta a respostas imunitárias do tipo 1 e do tipo 2. Identificámos uma população de células Tfh Gzmk+ induzida em respostas do tipo 1.

Malato J, Ribeiro RM, Leite PP, Casaca P, Antunes C, Fonseca VR, Gomes MC, Graca L. (2023) Stability of hybrid versus vaccine immunity against BA.5 infection over 8 months. Lancet Infect Dis. 23:148–150.

Calculámos o declínio na taxa de proteção contra a infeção por SARS-CoV-2 (waning imunitário) após imunidade híbrida, recorrendo a registos nacionais e modelos matemáticos. Recebeu ampla cobertura mediática, incluindo um comentário na Nature, e influenciou o calendário de reforços vacinais na UE (ver também Graca et al 2023. Nature Immunol. 10.1038/s41590-034-01518-w).

Malato J, Ribeiro RM, Leite PP, Casaca P, Fernandes E, Antunes C, Fonseca VR, Gomes MC, Graca L. (2022) Risk of BA.5 infection in individuals exposed to prior SARS-CoV-2 variants. N Engl J Med.https://doi.org/10.1056/NEJMc2209479

Nesta publicação, quantificámos a proteção conferida pela infeção com Omicron BA.1 em indivíduos vacinados contra uma infeção subsequente com Omicron BA.5. A EMA utilizou esta informação para fundamentar a decisão de autorizar vacinas baseadas em BA.1 quando a subvariante BA.5 já era dominante. Teve um impacto mediático muito amplo (Altmetric: percentil 99%, 95% dentro do NEJM).

Kumar S, Fonseca VR, Ribeiro F, Basto AP, Agua-Doce A, Monteiro M, Miragaia RJ, Gomes T, Piaggio E, Segura E, Gama-Carvalho M, Teichmann SA, Graca L. (2021) Developmental bifurcation of human T follicular regulatory cells. Sci Immunol. 6:eabd8411.

O estudo da diferenciação das células Tfh e Tfr humanas era difícil, uma vez que os sistemas experimentais in vitro (especialmente antes do estabelecimento dos organoides de amígdala) apresentavam limitações significativas. Superámos este desafio analisando a diferenciação das células Tfh e Tfr in vivo através de scRNAseq e novos métodos computacionais. Definimos a sequência de eventos moleculares que as células Tfh e Tfr percorrem durante a sua diferenciação no tecido linfoide secundário humano.

Deng J, Wei Y, Fonseca VR, Graca L, Yu D. (2019) Follicular helper and follicular regulatory T cells in autoimmune rheumatic diseases: phenotype, pathogenesis and targeted immunotherapies. Nat Rev Rheumatol. 15:475. (joint senior/corresponding authors)

Revisão escrita em colaboração com Di Yu (Melbourne), na qual discutimos de que forma as populações de células Tfh e Tfr podem ser reguladores celulares-chave de doenças reumáticas autoimunes, incluindo a SSj.

Fonseca VR, Romão VC, Agua-Doce A, Santos M, López-Presa D, Ferreiras AC, Fonseca JE, Graca L. (2018) The ratio of blood T follicular regulatory cells to T follicular helper cells marks ectopic lymphoid structure formation while activated follicular helper T cells indicate disease activity in primary Sjögren’s Syndrome. Arthritis Rheumatol. 70:774–784.

Esta publicação estabeleceu que subpopulações circulantes de Tfh e Tfr conseguem discriminar doentes com SSj com diferentes características clínicas. Entre elas, as células Tfh PD-1+ICOS+ no sangue periférico correlacionaram-se estreitamente com a atividade da doença. Este artigo foi destacado na Nat Rev Rheumatol e na Arthritis Rheumatol.

Fonseca VR, Agua-Doce A, Maceiras AR, Pierson W, Ribeiro F, Romão VC, Pires AR, Silva SL, Fonseca JE, Sousa AE, Linterman MA, Graca L. (2017) Human blood CXCR5+Foxp3+ T cells are indicators of ongoing humoral activity not fully licensed with suppressive function. Sci Immunol. 2:eaan1487.

Publicação de referência que estabeleceu a biologia das células Tfr circulantes humanas e o seu papel na SSj. Envolveu o estudo de amostras clínicas de doentes com SSj, amígdalas pediátricas com sangue emparelhado, uma coorte de profissionais de saúde vacinados contra a gripe e indivíduos com deficiência de BTK sem células B (para estabelecer relações mecanísticas). Comentário na Nature Immunol.

Maceiras R, Almeida SCP, Mariotti-Ferrandiz E, Chaara W, Jebbawi F, Six A, Hori S, Klatzmann D, Faro J, Graca L. (2017) T follicular helper and T follicular regulatory cells from the same germinal centers have different TCR-specificity. Nat Commun. 8:15067.

Publicação importante que estabeleceu que, dentro do mesmo centro germinativo, as células Tfh e Tfr possuem um repertório de TCR distinto: enquanto o TCR das células Tfh é direcionado para o antigénio imunizante, as células Tfr apresentam TCRs relacionados com o repertório das células Treg e direcionados para autoantigénios. Este achado apoia uma divisão de funções: enquanto as células Tfh promovem o desenvolvimento de células B de alta afinidade, as células Tfr previnem o surgimento de autorreatividade. Mais recentemente, foram identificadas populações adicionais de Tfr que se diferenciam a partir de Tfh (ver Graca et al 2023, Sci Immunol 8:eadg7526).

Oliveira VG, Agua-Doce A, Curotto de Lafaille MA, Lafaille JJ, Graca L. (2013) Adjuvant facilitates tolerance induction to factor VIII in hemophilic mice through a Foxp3-independent mechanism that relies on IL-10. Blood121:3936–3945.

Esta publicação levou à perceção de que os adjuvantes são importantes para potenciar as respostas imunitárias, mas podem também ser determinantes para recrutar mecanismos específicos de tolerância imunitária. Influenciou investigação subsequente (no meu grupo e noutros) sobre o impacto dos adjuvantes na polarização de Tfh, Tfr e Treg e na regulação imunitária.

Wollenberg I, Agua-Doce A, Hernández A, Almeida C, Oliveira VG, Faro J, Graca L. (2011) Regulation of the germinal center reaction by Foxp3+ follicular regulatory T cells. J Immunol. 187:4553–4560.

Esta publicação relata a descoberta das células Tfr como reguladores-chave da resposta dos centros germinativos, tendo influenciado a minha orientação de investigação desde então.

Uma lista completa de publicações pode ser encontrada aqui.

Luís Graça preside ao Comité Técnico Consultivo Nacional de Imunização para a vacinação sazonal contra a gripe e a COVID-19.

O laboratório tem uma longa tradição no acolhimento de artistas visuais para explorar a interseção entre arte e ciências biomédicas (com especial enfoque na arte e imunologia), com trabalhos exibidos internacionalmente em cidades como Linz, Nova Iorque, Pequim, Berlim, Dublin, Toronto, São Petersburgo, Amsterdão e Lisboa.

Marta de Menezes (https://martademenezes.com) é Artista Associada do laboratório e coordena o programa artístico.

Artistas Seleccionados e Projetos:

• Marta de Menezes – projetos em imunidade: https://martademenezes.com/art/immunity/
• Nigel Helyer: https://www.sonicobjects.com
• Andrew Carnie: https://www.andrewcarnie.uk
• Whitefeather Hunter: https://www.whitefeatherhunter.ca
• Guy Ben-Ary: https://guybenary.com
• Rudolfo Quintas: https://cultivamoscultura.com/2024/11/11/residency-by-rudolfo-quintas-8-to-22-november/
• Oron Catts and Ionat Zurr: https://cultivamoscultura.com/2023/12/19/residency-by-ionat-zurr-oron-catts-december-2023/
• Untammed complexity: Exposição artística de projetos do laboratório no Congresso Europeu de Imunologia em Dublin (2024): https://cultivamoscultura.com/2024/08/28/enlightten-untamed-complexity-31-aug-2-sept-dublin-2024/

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6935-8500