Investigadores descobrem que a bilirrubina, geralmente vista como um “resíduo” do organismo, protege contra a malária ao matar os parasitas que causam a doença.
É comum os doentes com malária grave desenvolverem icterícia — uma condição que se manifesta pelo amarelecimento da pele e dos olhos, devido à acumulação do pigmento amarelo bilirrubina, uma substância considerada um “produto residual” do organismo. Agora, num estudo publicado hoje na revista científica Science, a equipa liderada por Miguel Soares, investigador principal no GIMM (Gulbenkian Institute for Molecular Medicine), descobriu que esta acumulação é, na verdade, uma resposta adaptativa do corpo que confere proteção contra a malária, ao matar os parasitas responsáveis pela doença. Esta descoberta inovadora revela um mecanismo inesperado de defesa do hospedeiro que pode ser explorado como estratégia terapêutica em futuros tratamentos para a malária.
Os parasitas do género Plasmodium, que causam a malária, infetam e multiplicam-se no interior dos glóbulos vermelhos que circulam no sangue. Nessas células, alimentam-se de hemoglobina — a proteína que utiliza o ferro, contido dentro de um uma estrutura molecular chamada hemo, para transportar oxigénio. No final do seu ciclo de expansão, provocam a lise (ruptura) dos glóbulos vermelhos, libertando o restante da hemoglobina que não ingeriram, na corrente sanguínea.
O laboratório liderado por Miguel Soares tem demonstrado ao longo dos anos que quando a hemoglobina é libertada na corrente sanguínea larga o hemo que é altamente tóxico para o hospedeiro e é a causa do desenvolvimento de formas graves de malária. Para evitar a acumulação do hemo na circulação o hospedeiro induz uma série de reações bioquímicas complexas que culminam na produção de bilirrubina, um pigmento amarelo que se pensava não ser mais que um “produto residual” tóxico.
A conjugação da bilirrubina no fígado permite a sua excreção no intestino e limita a acumulação de bilirrubina na circulação. Quando há acumulação de bilirrubina na circulação, o mesmo é considerado como sendo revelador de uma disfunção do fígado (hepática). Esta associação contribuiu ao longo de séculos para a ideia de que a icterícia não é mais do que uma resposta patológica (causadora de doença). Contudo, um número crescente de descobertas tem vindo a demonstrar que a bilirrubina tem várias funções biológicas importantes, o que levou a equipa a explorar esta hipótese no contexto da malária. “Para nosso espanto, descobrimos que talvez a função mais importante da bilirrubina é de nos proteger contra a malária através de um mecanismo que não antecipávamos: mata o parasita”, explica Miguel Soares, coordenador do estudo.
A investigadora Ana Figueiredo, primeira autora do estudo que finaliza o seu de doutoramento com Miguel Soares no GIMM, descobriu inicialmente que a malária assintomática apresentava níveis elevados de bilirrubina no plasma. Em ratinhos, verificou uma resposta semelhante, com aumento dos níveis de bilirrubina em resposta à infeção, o que lhes conferia proteção contra a doença. Pelo contrário, os ratinhos incapazes de produzir bilirrubina morriam de malária. No entanto, quando lhes era administrada bilirrubina, estes tornavam-se resistentes à doença. Estes resultados demonstram de forma clara que esta molécula tem um papel central na proteção contra a malária. “Através de várias experiências complementares, tanto in vivo como in vitro, demonstrámos que a bilirrubina bloqueia a proliferação e virulência (capacidade de induzir doença) dos parasitas Plasmodium dentro dos glóbulos vermelhos, impedindo-os de se alimentarem e de produzirem energia, o que conduz à sua morte”, explica Ana Figueiredo.
A malária continua a ser uma doença com elevada mortalidade a nível global, especialmente entre crianças com menos de cinco anos. Só em 2023, a Organização Mundial da Saúde estimou cerca de 560 mil mortes por malária em todo o mundo. “Descobrir que uma molécula produzida pelo próprio organismo durante a infeção pode proteger contra a malária dá-nos uma nova perspetiva sobre os mecanismos de defesa do corpo e abre possibilidades entusiasmantes para o futuro. Talvez, um dia, esta descoberta possa conduzir a novas abordagens terapêuticas. Estou extremamente feliz por ter contribuído para algo tão importante”, partilha Ana Figueiredo. “Esta descoberta abre portas para explorar até que ponto esta estratégia natural de defesa do organismo pode ser usada terapeuticamente, de forma a aliviar o enorme impacto da malária nas populações humanas”, conclui Miguel Soares.
Figueiredo A, Rastogi ST, Ramos S, Nogueira F, De Villiers K, Gonçalves de Sousa AG, Votborg-Novél L, von Wedel C, Tober-Lau P, Jentho E, Pagnotta S, Mesquita M, Cardoso S, Bortolussi G, Muro AF, Tranfield EM, Thibaud J, Duarte D, Sousa AL, Pinto SN, Kitoko J, Mombo-Ngoma G, Mischlinger J, Junttila S, Alenquer M, Amorim MJ, Vasavda C, Bosma PJ, Violante S, Drotleff B, Paixão T, Portugal S, Kurth F, Elo LL, Paul BD, Martins R, Soares MP (2025). A metabolite-based resistance mechanism against malaria. Science. DOI: 10.1126/science.adq6741