A vida é um equilíbrio constante entre custos e benefícios – e poucos sistemas ilustram isso tão bem como o sistema imunitário. Uma ideia que esteve bem presente na sessão das Science Rounds, realizada a 14 de abril, onde duas palestras exploraram como o sistema imunitário pode ser simultaneamente um aliado vital e uma fonte de complicações graves – e como há novas terapias que procuram precisamente restaurar esse equilíbrio.

Em “Regulatory T cells in Hematopoietic Stem Cell Transplantation”, João Lacerda, hematologista na ULS Santa Maria e líder de grupo no GIMM, centrou-se na doença crónica do enxerto contra o hospedeiro (cGVHD, na sigla em inglês), uma das complicações mais desafiantes após o transplante de medula óssea. Afetando até 50% dos doentes, a cGVHD surge quando as células imunitárias do dador atacam os tecidos do próprio paciente, o que acaba por ser um paradoxo de um tratamento concebido para curar.

“Tem de existir um equilíbrio”, explicou Lacerda, referindo-se à relação entre respostas imunitárias benéficas, que previnem a recaída do cancro, e reações prejudiciais, que alimentam a doença crónica.

No centro deste desequilíbrio estão as células T reguladoras (Tregs), células imunitárias raras, responsáveis por manter as respostas imunes sob controlo. A equipa de Lacerda mostrou que os doentes que desenvolvem cGVHD apresentam, precocemente, defeitos neste compartimento, muito antes do aparecimento dos sintomas clínicos. “Começamos a observar estas alterações antes do desenvolvimento da doença”, sublinhou, apontando para a redução do número de Tregs, menor capacidade proliferativa e um desequilíbrio face às células T convencionais.

Estas observações levaram ao desenvolvimento de uma estratégia terapêutica: restaurar o equilíbrio imunitário através da reinfusão de Tregs. Em ensaios clínicos de fase I, realizados em Portugal e Espanha, doentes com cGVHD grave e resistente ao tratamento receberam células T reguladoras recolhidas dos seus dadores originais, mesmo anos após o transplante.

Os resultados foram promissores. “Parece ser seguro”, afirmou Lacerda, sem sinais de toxicidade significativa. Do ponto de vista clínico, a maioria dos doentes apresentou melhorias: “Doze em dezenove doentes em Portugal e dez em doze em Sevilha responderam”, disse. Relevante também: estas respostas permitiram reduzir a necessidade de terapias imunossupressoras. “Conseguimos diminuir as doses de esteroides e, em muitos casos, suspender outros tratamentos.”

Para além dos resultados clínicos, a equipa demonstrou que as células infundidas conseguem persistir no organismo até um ano. “Conseguimos detetar os clonótipos infundidos até um ano após a infusão”, acrescentou. No futuro, a investigação aponta para abordagens mais direcionadas, incluindo o desenvolvimento de Tregs específicas para antigénios, com maior capacidade supressora.

Se a apresentação de Lacerda se centrou em travar uma resposta imunitária excessiva, Bruno Silva-Santos, em “Developing a novel adopted cell immunotherapy for acute myeloid leukemia”, abordou o desafio oposto: como reforçar o sistema imunitário contra um dos cancros hematológicos mais letais.

A quimioterapia continua a ser o tratamento de primeira linha para a leucemia mieloide aguda (AML), mas as suas limitações são claras. “Embora seja muito eficaz inicialmente, cerca de 75% dos doentes acabam por recair”, afirmou Silva-Santos, sublinhando a necessidade urgente de alternativas para o que descreveu como “o mais agressivo dos cancros do sangue”.

Na sua apresentação, Silva-Santos destacou uma nova estratégia de imunoterapia centrada num tipo menos convencional de células imunitárias: as células T gama-delta (γδ). Ao contrário das células T alfa-beta, mais conhecidas, estas não dependem do reconhecimento de MHC (fator de histocompatibilidade) – uma característica que permite a sua utilização entre diferentes dadores e recetores sem desencadear doença do enxerto contra o hospedeiro. “Essas células basicamente não querem saber do MHC expresso pelas células do hospedeiro”, explicou, sublinhando o seu potencial para terapias “off-the-shelf” mais seguras.

Dentro desta população, a equipa focou-se num subtipo raro, as células DeltaOne, que, apesar de representarem apenas 0,3% das células imunitárias circulantes, demonstraram uma capacidade superior para eliminar células leucémicas. “Delta-1 ganhou”, recordou, referindo-se aos primeiros resultados que levaram o laboratório a apostar nesta abordagem.

O desafio, no entanto, estava na escala. Para transformar estas células raras numa terapia viável, a equipa desenvolveu um protocolo complexo capaz de expandir a sua quantidade mais de 2.000 vezes. “Conseguimos finalmente atingir números compatíveis com uma terapia celular”, explicou.

O produto celular resultante, enriquecido em células DeltaOne, mostrou resultados notáveis em modelos pré-clínicos. Em amostras de AML derivadas de doentes, até 80% das células tumorais foram eliminadas em poucas horas, com eliminação completa durante a noite. Além disso, o efeito revelou-se altamente seletivo. “Não observámos destruição de células saudáveis em nenhum dos testes realizados”, afirmou.

Estes resultados levaram ao primeiro ensaio clínico em humanos, que confirmou a segurança da abordagem, mas também evidenciou a necessidade de maior eficácia. Esse foi o foco da segunda parte da apresentação: a engenharia destas células com um recetor quimérico de antigénio (CAR), uma estratégia já utilizada nas terapias CAR-T. Em modelos animais, as células CAR-γδ não só controlaram melhor o crescimento tumoral, como impediram a sua disseminação. “Não apresentam células tumorais circulantes”, destacou Silva-Santos, descrevendo como os animais tratados não mostraram sinais de metastização. Em muitos casos, uma única administração foi suficiente para manter o controlo a longo prazo – resultados que deverão ser publicados em breve.

Agora, com o envolvimento de parceiros industriais e o avanço do desenvolvimento, Silva-Santos vê nesta abordagem um caminho promissor para doentes com opções terapêuticas limitadas. “Esperamos levar esta investigação translacional aos doentes com AML”, afirmou. No seu conjunto, as duas apresentações evidenciaram extremos opostos do mesmo espectro: quando travar o sistema imunitário e quando potenciá-lo. Ambas as abordagens, baseadas em imunoterapia celular, apontam para um futuro em que o controlo preciso das respostas imunes poderá transformar os resultados clínicos.

A vida é um equilíbrio constante entre custos e benefícios – e poucos sistemas ilustram isso tão bem como o sistema imunitário. Uma ideia que esteve bem presente na sessão das Science Rounds, realizada a 14 de abril, onde duas palestras exploraram como o sistema imunitário pode ser simultaneamente um aliado vital e uma fonte de complicações graves – e como há novas terapias que procuram precisamente restaurar esse equilíbrio.

Em “Regulatory T cells in Hematopoietic Stem Cell Transplantation”, João Lacerda, hematologista na ULS Santa Maria e líder de grupo no GIMM, centrou-se na doença crónica do enxerto contra o hospedeiro (cGVHD, na sigla em inglês), uma das complicações mais desafiantes após o transplante de medula óssea. Afetando até 50% dos doentes, a cGVHD surge quando as células imunitárias do dador atacam os tecidos do próprio paciente, o que acaba por ser um paradoxo de um tratamento concebido para curar.

“Tem de existir um equilíbrio”, explicou Lacerda, referindo-se à relação entre respostas imunitárias benéficas, que previnem a recaída do cancro, e reações prejudiciais, que alimentam a doença crónica.

No centro deste desequilíbrio estão as células T reguladoras (Tregs), células imunitárias raras, responsáveis por manter as respostas imunes sob controlo. A equipa de Lacerda mostrou que os doentes que desenvolvem cGVHD apresentam, precocemente, defeitos neste compartimento, muito antes do aparecimento dos sintomas clínicos. “Começamos a observar estas alterações antes do desenvolvimento da doença”, sublinhou, apontando para a redução do número de Tregs, menor capacidade proliferativa e um desequilíbrio face às células T convencionais.

Estas observações levaram ao desenvolvimento de uma estratégia terapêutica: restaurar o equilíbrio imunitário através da reinfusão de Tregs. Em ensaios clínicos de fase I, realizados em Portugal e Espanha, doentes com cGVHD grave e resistente ao tratamento receberam células T reguladoras recolhidas dos seus dadores originais, mesmo anos após o transplante.

Os resultados foram promissores. “Parece ser seguro”, afirmou Lacerda, sem sinais de toxicidade significativa. Do ponto de vista clínico, a maioria dos doentes apresentou melhorias: “Doze em dezenove doentes em Portugal e dez em doze em Sevilha responderam”, disse. Relevante também: estas respostas permitiram reduzir a necessidade de terapias imunossupressoras. “Conseguimos diminuir as doses de esteroides e, em muitos casos, suspender outros tratamentos.”

Para além dos resultados clínicos, a equipa demonstrou que as células infundidas conseguem persistir no organismo até um ano. “Conseguimos detetar os clonótipos infundidos até um ano após a infusão”, acrescentou. No futuro, a investigação aponta para abordagens mais direcionadas, incluindo o desenvolvimento de Tregs específicas para antigénios, com maior capacidade supressora.

Se a apresentação de Lacerda se centrou em travar uma resposta imunitária excessiva, Bruno Silva-Santos, em “Developing a novel adopted cell immunotherapy for acute myeloid leukemia”, abordou o desafio oposto: como reforçar o sistema imunitário contra um dos cancros hematológicos mais letais.

A quimioterapia continua a ser o tratamento de primeira linha para a leucemia mieloide aguda (AML), mas as suas limitações são claras. “Embora seja muito eficaz inicialmente, cerca de 75% dos doentes acabam por recair”, afirmou Silva-Santos, sublinhando a necessidade urgente de alternativas para o que descreveu como “o mais agressivo dos cancros do sangue”.

Na sua apresentação, Silva-Santos destacou uma nova estratégia de imunoterapia centrada num tipo menos convencional de células imunitárias: as células T gama-delta (γδ). Ao contrário das células T alfa-beta, mais conhecidas, estas não dependem do reconhecimento de MHC (fator de histocompatibilidade) – uma característica que permite a sua utilização entre diferentes dadores e recetores sem desencadear doença do enxerto contra o hospedeiro. “Essas células basicamente não querem saber do MHC expresso pelas células do hospedeiro”, explicou, sublinhando o seu potencial para terapias “off-the-shelf” mais seguras.

Dentro desta população, a equipa focou-se num subtipo raro, as células DeltaOne, que, apesar de representarem apenas 0,3% das células imunitárias circulantes, demonstraram uma capacidade superior para eliminar células leucémicas. “Delta-1 ganhou”, recordou, referindo-se aos primeiros resultados que levaram o laboratório a apostar nesta abordagem.

O desafio, no entanto, estava na escala. Para transformar estas células raras numa terapia viável, a equipa desenvolveu um protocolo complexo capaz de expandir a sua quantidade mais de 2.000 vezes. “Conseguimos finalmente atingir números compatíveis com uma terapia celular”, explicou.

O produto celular resultante, enriquecido em células DeltaOne, mostrou resultados notáveis em modelos pré-clínicos. Em amostras de AML derivadas de doentes, até 80% das células tumorais foram eliminadas em poucas horas, com eliminação completa durante a noite. Além disso, o efeito revelou-se altamente seletivo. “Não observámos destruição de células saudáveis em nenhum dos testes realizados”, afirmou.

Estes resultados levaram ao primeiro ensaio clínico em humanos, que confirmou a segurança da abordagem, mas também evidenciou a necessidade de maior eficácia. Esse foi o foco da segunda parte da apresentação: a engenharia destas células com um recetor quimérico de antigénio (CAR), uma estratégia já utilizada nas terapias CAR-T. Em modelos animais, as células CAR-γδ não só controlaram melhor o crescimento tumoral, como impediram a sua disseminação. “Não apresentam células tumorais circulantes”, destacou Silva-Santos, descrevendo como os animais tratados não mostraram sinais de metastização. Em muitos casos, uma única administração foi suficiente para manter o controlo a longo prazo – resultados que deverão ser publicados em breve.

Agora, com o envolvimento de parceiros industriais e o avanço do desenvolvimento, Silva-Santos vê nesta abordagem um caminho promissor para doentes com opções terapêuticas limitadas. “Esperamos levar esta investigação translacional aos doentes com AML”, afirmou. No seu conjunto, as duas apresentações evidenciaram extremos opostos do mesmo espectro: quando travar o sistema imunitário e quando potenciá-lo. Ambas as abordagens, baseadas em imunoterapia celular, apontam para um futuro em que o controlo preciso das respostas imunes poderá transformar os resultados clínicos.