Porque têm as células o tamanho que têm? À primeira vista, parece uma pergunta simples. Mas o tamanho das células influencia praticamente tudo o que acontece no seu interior, desde o metabolismo e o crescimento até ao envelhecimento e à doença. Embora a natureza tenha produzido uma enorme diversidade de formas e dimensões celulares, os biólogos sabem há muito tempo que forçar um determinado tipo de célula a sair da sua gama habitual de tamanhos tende a prejudicar o seu funcionamento.

Como foi então possível, ao longo da evolução, surgirem células tão diferentes entre si, se mesmo pequenas alterações ao seu tamanho normal costumam ter consequências negativas?

Um novo estudo, liderado por Marco Fumasoni, em colaboração com Andrea Giometto, da Universidade de Cornell, e com o apoio do Human Frontier Science Program, mostra que a evolução consegue ultrapassar essa aparente limitação. Recorrendo a experiências de evolução em laboratório, usando levedura, a equipa selecionou células progressivamente mais pequenas ao longo de cerca de 1.500 gerações, sem comprometer significativamente a sua capacidade de crescimento.

O trabalho, publicado na revista PNAS, identificou mutações em vias celulares conservadas que permitem reduzir substancialmente o tamanho das células com custos relativamente reduzidos para a sua aptidão biológica.

“O que estudos anteriores mostraram é que cada tipo de célula tende a ter um tamanho característico e que esse tamanho é importante para o seu funcionamento”, explica Marco Fumasoni. “Quando tornamos as células maiores ou mais pequenas, elas começam a funcionar pior.”

Porque é que o tamanho importa

As células dispõem de mecanismos muito eficazes para manter o seu tamanho dentro de limites bastante estreitos. Quando se afastam dessa faixa, a sua capacidade de crescer, dividir-se e regular os processos internos pode ficar comprometida. Tentativas anteriores de reduzir o tamanho celular acabavam quase sempre por afetar negativamente o crescimento, sugerindo a existência de um compromisso inevitável entre miniaturização e desempenho biológico.

Fumasoni compara esta situação à economia. “Se reduzirmos toda a economia, estamos também a reduzir a sua capacidade de crescimento”, explica. “Mas a evolução conseguiu separar estas duas coisas. As células tornaram-se muito pequenas, mas continuaram a crescer a um ritmo elevado.”

Em vez de alterarem diretamente genes específicos, os investigadores recorreram à seleção artificial, um processo semelhante ao utilizado na agricultura para obter variedades com características desejadas. “É exatamente o mesmo princípio usado para produzir tomates-cereja”, exemplifica Fumasoni. “Em cada geração escolhem-se os exemplares mais pequenos e propagam-se esses.”

Todos os dias, a equipa selecionava as células de levedura mais pequenas da população. Essas células tinham também de competir pelos nutrientes disponíveis e multiplicar-se rapidamente antes da ronda seguinte de seleção.  “De manhã selecionávamos as células mais pequenas e, durante o resto do dia, elas competiam entre si em termos de crescimento”, explica. “Na prática, a evolução estava a selecionar simultaneamente células mais pequenas e células capazes de crescer depressa.”

Ao longo do tempo, este processo revelou soluções genéticas que dificilmente teriam sido identificadas através de abordagens clássicas de engenharia genética.

Para perceber os mecanismos envolvidos, os investigadores sequenciaram populações inteiras de levedura em diferentes fases da experiência. Como foram sendo preservadas amostras congeladas ao longo de todo o processo, foi possível reconstruir a história evolutiva das mutações que surgiram e acompanhar a sua propagação ao longo das gerações.

“A grande vantagem da evolução experimental é que nos permite conservar uma espécie de registo fóssil vivo, que podemos recuperar para compreender como a evolução ocorreu”, afirma.

Ao seguirem as mutações que se tornavam cada vez mais frequentes, os investigadores identificaram alterações genéticas em vias conservadas associadas ao crescimento celular e ao ciclo celular. Essas alterações estavam ligadas a células mais pequenas, mas ainda capazes de crescer rapidamente. A manipulação direta desses genes confirmou a relação causal e permitiu obter células de levedura cujo tamanho variava até seis vezes.

Os resultados sugerem que o ajustamento gradual destas vias conservadas poderá constituir um mecanismo geral através do qual a evolução molda o tamanho das células.

Para além da levedura: possíveis implicações para o envelhecimento e o cancro

Embora este seja um estudo de biologia fundamental, os seus resultados poderão vir a ter implicações em áreas como o envelhecimento, o cancro ou a biologia sintética.

As experiências foram realizadas em levedura de brotamento, um organismo unicelular amplamente utilizado como modelo em biologia celular. Ainda assim, muitos dos mecanismos que regulam o tamanho celular são partilhados pelos organismos eucarióticos, incluindo os seres humanos.

“As células humanas controlam o seu tamanho de forma muito semelhante. As proteínas envolvidas podem ser diferentes, mas os princípios gerais parecem ser os mesmos”, refere Fumasoni. Uma das áreas potencialmente relevantes é a investigação sobre o envelhecimento.

“Existe uma relação clara entre o aumento do tamanho celular, a senescência e o envelhecimento”, explica. “À medida que as células se tornam maiores, tendem a entrar mais facilmente em senescência.”

A senescência celular – um estado em que as células deixam de se dividir – é uma das marcas do envelhecimento e contribui para a degradação progressiva dos tecidos.

Também os tumores apresentam frequentemente células com tamanhos e formas muito irregulares, refletindo alterações nos mecanismos normais de controlo do crescimento celular. Embora esta ligação ainda seja pouco compreendida, existe um interesse crescente em perceber de que forma o tamanho das células influencia a progressão do cancro, a metastização e a capacidade dos tumores escaparem ao sistema imunitário.

Estes resultados obtidos pelo grupo do GIMM poderão igualmente revelar-se úteis na área da biologia sintética. “Se quisermos conceber células com funções específicas, precisamos de conseguir controlar o seu tamanho”, sublinha Fumasoni.

A possibilidade de ajustar o tamanho celular sem comprometer a velocidade de crescimento representa, por isso, uma vantagem importante para este tipo de aplicações.

Para já, porém, o principal contributo do estudo é mais fundamental: oferece uma nova perspetiva sobre a forma como a evolução consegue remodelar uma das características mais básicas da vida, como é o tamanho das células.