Um dos imunologistas de referência da Universidade de Cambridge, Adrian Liston, trouxe ao GIMM o seminário “Harnessing regulatory T cells in the tissues”. Durante a apresentação, mostrou o trabalho em torno dos mecanismos que impedem o sistema imunitário de atacar o próprio organismo e de que forma falhas esses processos contribuem para o aparecimento de doenças autoimunes e inflamação. Recentemente distinguido com uma Wellcome Discovery Award, Liston atualmente explora de que forma as células imunitárias penentram no cérebro, promovendo processos de reparação em esclerose múltipla.
Mas antes de falar de ciência, o investigador abordou um tema pouco habitual nestes contextos: o fracasso.
“O que acontece frequentemente nas conferências é que as pessoas mostram apenas o melhor, o que funcionou ao longo dos últimos dez anos. Isso acaba por transmitir a ideia de que tudo no laboratório resulta”, disse à audiência. “Nós [cientistas] sofremos imensos fracassos. A maior parte do que fazemos falha. Porque é assim que a ciência funciona para a maioria das pessoas.”
No centro do seminário estiveram as células T reguladoras, ou Tregs, células imunitárias especializadas responsáveis por impedir reações imunitárias excessivas.
“A maior parte das células imunitárias ativa componentes do sistema imunitário”, explicou Liston. “As células T reguladoras estão programadas na direção oposta. São os travões mais importantes do sistema imunitário.”
Estas células são controladas por um fator de transcrição chamado FOXP3, que as transforma de células inflamatórias em células anti-inflamatórias. Sem elas, desenvolvem-se rapidamente doenças autoimunes graves. Mas um excesso de Tregs também pode tornar-se problemático, ao suprimir respostas contra o cancro ou infeções.
“Como tudo no sistema imunitário”, afirmou, “trata-se de ter a quantidade certa, no momento certo, ativada no local certo.”
Células imunitárias que não ficam paradas
Durante anos, os cientistas acreditaram que as Tregs dos tecidos permaneciam instaladas de forma permanente nos órgãos, tornando-se altamente especializadas consoante estivessem no fígado, na pele ou no músculo.
O trabalho de Liston sugere o contrário. Utilizando experiências que acompanharam células imunitárias através de múltiplos tecidos em ratinhos, a sua equipa descobriu que as Tregs são surpreendentemente móveis. Em vez de residirem permanentemente nos órgãos, circulam continuamente pelo organismo, entrando temporariamente nos tecidos antes de voltarem a sair. “A resposta é: elas movem-se.”
Em média, estas células permanecem num tecido durante cerca de três semanas antes de morrerem ou migrarem para outro local. A descoberta desafia a visão tradicional de populações imunitárias fixas e especializadas em tecidos específicos. Em vez disso, Liston propôs aquilo a que chamou um modelo “pan-tissue”, no qual as Tregs se comportam mais como reguladoras itinerantes do que como residentes permanentes. “Circulam pelo corpo”, explicou.
Compreender como as Tregs entram e saem dos tecidos tornou-se o desafio seguinte. Inicialmente, a equipa seguiu a abordagem científica convencional: selecionar genes candidatos um a um e testá-los individualmente. Os resultados foram pouco animadores. “As minhas hipóteses iniciais não eram grande coisa”, brincou Liston. “Escolhia os genes errados.”
Para ultrapassar esta limitação, os investigadores desenvolveram um sistema de rastreio CRISPR em larga escala utilizando “flow codes” fluorescentes, permitindo testar simultaneamente centenas de perturbações genéticas em ratinhos vivos. A abordagem revelou assinaturas moleculares específicas que controlam a forma como as células imunitárias migram para diferentes órgãos.
Algumas destas vias já são alvo de fármacos existentes, abrindo potencialmente novas estratégias para manipular terapeuticamente as respostas imunitárias.
