Laboratório Miguel Soares

Inflamação

A imunidade evoluiu nos organismos multicelulares para limitar o potencial impacto negativo resultante da exposição contínua a micróbios. Os componentes inatos e adaptativos do sistema imunitário são dotados da capacidade de detetar e de visar os microrganismos patogénicos para os conter, destruir ou expulsar, como forma de preservar a homeostasia e a aptidão do organismo. A resistência à infeção refere-se ao resultado destas funções imunitárias.

Os organismos multicelulares também desenvolveram outra estratégia de defesa que preserva a homeostase e a aptidão do organismo sem exercer um impacto negativo direto sobre os microrganismos. Esta estratégia de defesa, designada por tolerância à doença, baseia-se em respostas evolutivamente conservadas ao stress e aos danos que limitam a extensão da disfunção metabólica e dos danos impostos aos tecidos do parênquima, quer diretamente por microrganismos patogénicos, quer indiretamente por mecanismos de resistência imunitários.

O objetivo geral do Laboratório de Inflamação é identificar e caraterizar estas respostas ao stress e aos danos que conferem o controlo dos danos nos tecidos e estabelecem a tolerância à infeção.

A hipótese central testada é que existe uma interação funcional entre os mecanismos de resistência imunitária e as respostas ao stress e aos danos que actuam nos tecidos do parênquima, para limitar, contrariar e reparar os efeitos patogénicos da infeção.

A compreensão dos mecanismos celulares e moleculares que regem esta rede de interacções e respostas deverá ser transformadora na nossa compreensão das interacções hospedeiro-micróbio, com impacto direto no tratamento de doenças infecciosas.

Contribuições científicas originais:

1. Identificou que o metabolismo renal do ferro-heme no rim é essencial para contrariar a patogénese da malária grave (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019).
2. Identificou uma rede de regulação cruzada entre o metabolismo do ferro e da glicose que é essencial para estabelecer a tolerância da doença à sépsis (Cell 2017).
3. Descobriu uma interação simbiótica através da qual os componentes bacterianos da microbiota intestinal provocam uma resposta de anticorpos que contraria a transmissão da malária (Cell, 2014).
4. Descobriu que a regulação do metabolismo do ferro e estabelece a tolerância a infecções sistémicas (Cell Host & Microbe, 2012).
5. Descobriu um mecanismo molecular central através do qual a hemoglobina falciforme estabelece a tolerância da doença à malária (Cell, 2011).
6. Revelou que a enzima responsiva ao stress heme oxigenase-1 apoia a sobrevivência de um hospedeiro infetado independentemente da sua carga patogénica, fornecendo a primeira base mecanicista para o estabelecimento da tolerância à malária (Nature Medicine, 2007 e Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009) e à sépsis (Science TM, 2010; Science, 2012).
7. Descobriu que o gasotransmissor monóxido de carbono (CO), gerado através do catabolismo do heme pela heme oxigenase-1, actua terapeuticamente numa série de condições inflamatórias imunomediadas, incluindo a rejeição de órgãos transplantados (J. Immunology, 2001, Nature Medicine, 2003), arteriosclerose (Nature Medicine, 2003), lesão de isquemia e reperfusão (FASEB Journal. 2004), neuroinflamação autoimune (J. Clinical Investigation 2007) e malária grave (Nature Medicine, 2007).

O nosso atual corpo de trabalho foi desencadeado, em grande medida, pela demonstração original, com o falecido Fritz H. Bach na Harvard Medical School, de que o monóxido de carbono (CO), um gasotransmissor, actua de forma citoprotectora (J. Exp. Med., 2001) e imunoreguladora (Nature Medicine, 2000), fornecendo uma base mecanicista para a forma como os órgãos transplantados evitam a sua própria rejeição (Nature Medicine, 1998).