Na sua palestra no GIMM, “Using human stem cells to optimize beta cells for therapy and model pancreatic cancer”, Matthias Hebrok, da Technical University Munich, explorou de que forma as tecnologias de células estaminais podem ajudar a enfrentar duas das principais doenças do pâncreas: a diabetes e o cancro do pâncreas.
O pâncreas é um órgão complexo, constituído por vários tipos de células e, como explicou durante o seminário, o trabalho de Hebrok vai muito além de simplesmente gerar células pancreáticas em laboratório. O objetivo é compreender o que torna estas células funcionais e resistentes, e desenvolver modelos que permitam perceber como a doença evolui.
As células endócrinas são responsáveis pela produção de hormonas como a insulina, que regula os níveis de glicose no sangue. Quando as células beta produtoras de insulina são destruídas ou deixam de funcionar corretamente, pode desenvolver-se diabetes – uma doença que afeta 11% da população mundial. Atualmente, o transplante de ilhéus pancreáticos pode permitir recuperar o controlo da glicemia em alguns doentes, mas a disponibilidade de tecido de dadores é extremamente limitada.
As tecnologias de células estaminais podem oferecer uma forma de contornar este problema. Através da diferenciação de células estaminais pluripotentes em células pancreáticas, os investigadores conseguem gerar grandes quantidades de células beta produtoras de insulina para transplante. Estudos clínicos já demonstraram o potencial desta abordagem: ilhéus derivados de células estaminais foram transplantados em doentes, tendo alguns conseguido manter níveis normais de glicose no sangue e tornar-se menos dependentes de insulina.
Mas, segundo Hebrok, a atual geração de ilhéus derivados de células estaminais é apenas o começo. “Aquilo em que todos estão a trabalhar […] será a próxima geração de ilhéus derivados de células estaminais.”
O desafio é fazer com que estas células se comportem mais como células beta humanas maduras. Hebrok apresentou investigação centrada na MafA, um fator de transcrição que ativa diretamente a expressão da insulina e cujos níveis e atividade se alteram à medida que as células beta amadurecem. As experiências da sua equipa mostram que aumentar a expressão de MafA em células beta derivadas de células estaminais pode aumentar os marcadores da identidade das células beta e melhorar a sua funcionalidade. Estas células apresentam também uma maior atividade metabólica e parecem estar mais bem preparadas para lidar com o stress oxidativo.
Tudo isto aponta para uma ambição mais abrangente: criar células que não sejam apenas funcionais, mas capazes de responder de forma inteligente aos desafios que encontram depois do transplante. Hebrok descreveu a sua visão como a criação de “células inteligentes e autorregenerativas”, capazes de reconhecer determinados fatores de stress e ativar respostas de proteção quando necessário.
No entanto, aumentar meramente o metabolismo celular não é suficiente. As células precisam de energia para funcionar. Mas uma atividade metabólica excessiva pode também gerar espécies reativas de oxigénio que são prejudiciais e, eventualmente, levar ao esgotamento celular. É por isso que a equipa de Hebrok está a explorar formas de tornar estas respostas condicionais. Por exemplo, desenvolveram sistemas que ativam determinados programas genéticos apenas quando está presente um fator de stress específico, como a hipóxia, em vez de os manterem permanentemente ativos.
Na segunda parte do seminário, Hebrok centrou-se no cancro do pâncreas, uma doença que continua a ser particularmente difícil de diagnosticar e tratar. Ao contrário de alguns outros tipos de cancro, o cancro do pâncreas é frequentemente detetado numa fase avançada, quando as opções terapêuticas são limitadas. A equipa de Hebrok está, por isso, a utilizar a tecnologia de células estaminais não apenas para estudar a doença, mas também para recriar no laboratório alguns dos aspetos do funcionamento do pâncreas.
Os investigadores desenvolveram modelos de organoides pancreáticos com estruturas cada vez mais complexas, incluindo arquiteturas ramificadas e ocas, semelhantes a ductos, que reproduzem de forma mais próxima a organização do pâncreas humano. Podem depois introduzir alterações genéticas associadas ao cancro do pâncreas e observar como as células e a sua arquitetura se alteram ao longo do tempo.
O objetivo final é compreender o que acontece antes de surgir um tumor plenamente desenvolvido. Ao recriar as fases iniciais da doença, os investigadores esperam identificar as alterações moleculares e os biomarcadores que possam sinalizar o desenvolvimento do cancro do pâncreas muito mais cedo do que é atualmente possível.
“A ideia seria recuar a uma fase mais precoce, antes de se ter transformado num cancro plenamente desenvolvido, identificar os biomarcadores, identificar as moléculas.”
A mais longo prazo, isto poderá abrir caminho a estratégias de prevenção, em vez de depender exclusivamente do tratamento de tumores já estabelecidos. Hebrok chegou mesmo a imaginar um futuro em que a prevenção do cancro possa fazer parte dos cuidados de saúde de rotina. Na mensagem final, Hebrok mostrou-se otimista quanto ao potencial da investigação em células estaminais. Referindo-se aos primórdios da aviação, quando a possibilidade de o ser humano voar ainda era rejeitada por alguns, traçou um paralelismo com os desafios científicos atuais. “Estamos prestes a levantar voo e, na verdade, com as células estaminais já estamos a levantar voo. […] Acho que isto é apenas o começo.”
