Um estudo liderado por investigadores do laboratório de Miguel Soares, em colaboração com Bindu Paul, da Johns Hopkins University, revelou um detalhe crucial sobre a defesa natural do organismo contra a malária: a proteção não depende apenas da presença de bilirrubina, como havia sido demonstrado anteriormente, mas também de atingir um nível mínimo desta molécula durante a infeção.
Publicado na revista iScience, o trabalho dá continuidade a descobertas divulgadas no ano passado na revista Science, nas quais a equipa demonstrou pela primeira vez que a bilirrubina — o pigmento amarelo tradicionalmente associado à icterícia — pode comprometer diretamente a sobrevivência do parasita da malária, do género Plasmodium spp.
O estudo anterior tinha revelado que a bilirrubina atua como uma molécula antimalárica natural, interferindo com mecanismos essenciais de desintoxicação do parasita no interior dos glóbulos vermelhos. No entanto, estava por esclarecer uma questão importante: seria a própria bilirrubina a responsável pelo efeito protetor ou poderiam outras funções da enzima que a produz também desempenhar um papel relevante?
Para responder a esta pergunta, os investigadores centraram-se na enzima biliverdina redutase A (BVRA), responsável pela conversão da biliverdina em bilirrubina. Para além da sua função enzimática, a BVRA participa em diversos processos celulares, incluindo mecanismos de sinalização e regulação genética.
Recorrendo a abordagens avançadas de engenharia genética disponíveis no GIMM, a equipa alterou seletivamente as regiões da BVRA necessárias para a produção de bilirrubina, preservando simultaneamente as restantes funções biológicas da proteína. Esta estratégia permitiu isolar a contribuição específica da bilirrubina durante a infeção por malária.
“O que queríamos perceber era se a proteção contra a malária resultava especificamente da produção de bilirrubina ou de alguma das outras funções atribuídas à BVRA”, explica Miguel Mesquita, estudante de doutoramento no GIMM e primeiro autor do estudo.
As experiências conduziram a uma descoberta inesperada. Uma das mutações introduzidas não eliminou totalmente a produção de bilirrubina, mas originou uma condição que os investigadores descrevem como “hipomórfica”: os animais continuavam a produzir bilirrubina, embora em níveis inferiores aos normais. “Inicialmente pensámos que tínhamos simplesmente bloqueado a produção de bilirrubina”, afirma Mesquita. “Mas o que descobrimos foi muito mais interessante: estes animais conseguiam produzir bilirrubina em condições basais, mas não eram capazes de aumentar a sua produção durante a infeção, ao contrário do que acontecia nos animais de controlo.”
Quando a infeção atinge o seu pico, os animais saudáveis aumentam drasticamente os níveis circulantes de bilirrubina. “Estes animais mutantes não conseguiam ultrapassar esse limiar crítico e essa pequena diferença foi suficiente para determinar a sobrevivência”, sublinha o investigador.
O estudo identifica assim, pela primeira vez, a existência de um nível mínimo de bilirrubina necessário para proteger contra formas graves de malária. Os resultados reforçam também a ideia de que o papel biológico da bilirrubina depende de um equilíbrio delicado. Embora seja tóxica em concentrações excessivas, esta molécula parece conferir uma importante vantagem protetora durante a infeção ao atuar diretamente sobre o parasita.
Segundo Miguel Soares, “a bilirrubina precisa de atingir um determinado limiar para interferir com a capacidade do parasita de desintoxicar o heme, a molécula responsável pelo transporte de oxigénio e pela cor vermelha do sangue.” Este mecanismo é semelhante ao explorado pela cloroquina, um dos primeiros fármacos utilizados no tratamento da malária.
“É precisamente por ser tóxica que a bilirrubina consegue prejudicar o parasita”, explica Mesquita. “Mas, como acontece em muitos sistemas biológicos, tudo depende do equilíbrio.” Além de aprofundar o conhecimento sobre os mecanismos naturais de resistência à malária, este trabalho abre novas perspetivas para o desenvolvimento de terapias capazes de modular o metabolismo da bilirrubina e reforçar as respostas protetoras do próprio organismo contra doenças infeciosas.
