Porque é que alguns doentes respondem bem ao tratamento enquanto outros não, mesmo quando parecem sofrer do mesmo tipo de cancro?

Esta é uma das questões que está na base do projeto de investigação 7RMADs liderado por João Barata e que acabou de ser financiado pela Fundação ”la Caixa” (500 mil euros). Centrado na leucemia linfoblástica aguda (LLA), o cancro mais comum na infância, a equipa pretende perceber se o momento em que surge a primeira mutação causadora de cancro pode influenciar a forma como a doença se desenvolve e responde ao tratamento.

A LLA tem origem em células imunitárias imaturas, mais frequentemente em precursores dos linfócitos B – um tipo de células de defesa do nosso organismo. Embora as terapias atuais sejam altamente eficazes em crianças, os resultados continuam a ser menos favoráveis nos adultos, e os tratamentos podem provocar efeitos secundários significativos a curto e longo prazo. Os casos de recaída ou resistência terapêutica são particularmente difíceis de tratar, reforçando a necessidade de abordagens mais personalizadas.

No centro do projeto está uma molécula essencial para o desenvolvimento normal das células do sistema imunitário, o recetor da interleucina-7 (IL-7R). Anteriormente a equipa de João Barata já tinha demonstrado que mutações no IL-7R podem funcionar como um evento iniciador no desenvolvimento da leucemia.

O novo projeto dá um passo além. Em vez de se focarem apenas na mutação em si, os investigadores querem perceber se a fase do desenvolvimento celular em que a mutação surge pela primeira vez influencia as características da doença.

As células sanguíneas desenvolvem-se através de um processo hierárquico. As células estaminais hematopoiéticas dão gradualmente origem a células progenitoras cada vez mais especializadas, que acabam por gerar os diferentes tipos de células do sangue e do sistema imunitário. Uma mutação pode surgir numa fase precoce deste percurso, quando as células ainda mantêm um vasto potencial de diferenciação, ou mais tarde, quando já estão comprometidas com um destino celular específico.

“Os nossos dados sugerem que a mesma mutação oncogénica pode produzir leucemias que parecem muito semelhantes ao microscópio, mas que se comportam de forma bastante diferente, dependendo da fase do desenvolvimento celular em que a primeira mutação ocorreu. O momento em que uma mutação acontece pode ser tão importante como a própria mutação”, explica João Barata.

Utilizando modelos animais sofisticados, a equipa observou que a ativação da mesma mutação do IL7R em diferentes fases do desenvolvimento das células sanguíneas origina consistentemente leucemia linfoblástica aguda de células B. No entanto, apesar de partilharem o mesmo diagnóstico e de as células doentes serem, aparentemente, idênticas, estas leucemias apresentam perfis de expressão génica e propriedades biológicas distintas.

Os resultados sugerem que as células leucémicas podem conservar uma espécie de “memória celular” da fase de desenvolvimento em que ocorreu o primeiro evento causador de cancro. Mesmo depois de continuarem a diferenciar-se e de se tornarem malignas, parecem manter marcas da sua história inicial.

Uma memória biológica que poderá ter consequências clínicas importantes. Leucemias com origem em fases mais precoces do desenvolvimento poderão ser mais resistentes à quimioterapia. Os investigadores identificaram também fatores de transcrição que podem ajudar a afinar o diagnóstico.

“Se estes resultados forem confirmados, estas assinaturas moleculares poderão ajudar a identificar doentes com menor probabilidade de responder às terapias convencionais e que poderão beneficiar de estratégias terapêuticas alternativas”, afirma João Barata.

O projeto irá investigar os mecanismos responsáveis por esta memória biológica, caracterizar todo o espectro de diferenças entre leucemias que têm origem em diferentes tipos de células e explorar se essas diferenças podem ser aproveitadas terapeuticamente.

As implicações do estudo poderão ir muito além da leucemia. Os investigadores acreditam que este princípio poderá aplicar-se a outros oncogenes e potencialmente a outros tipos de cancro. Se assim for, este trabalho poderá desafiar a visão tradicional de que os cancros são definidos sobretudo pelas mutações que transportam, destacando a importância de compreender quando e onde essas mutações surgem pela primeira vez.

Em última análise, o projeto procura responder a uma questão fundamental: poderá a história de uma célula deixar uma marca duradoura no cancro? Ao revelar de que forma o momento em que uma mutação ocorre influencia o comportamento da doença, João Barata e a sua equipa esperam abrir novas perspetivas para o prognóstico, a estratificação de doentes e o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para a leucemia e, potencialmente, para outros tipos de cancro.