A malária mata cerca de 600 mil pessoas por ano, a maioria crianças em África. Mas, mesmo quando a infeção começa a estar controlada, o perigo pode não ter passado. Mais de 45% das crianças com malária grave desenvolvem lesão renal aguda, uma complicação que aumenta significativamente o risco de morte. Os mecanismos responsáveis por estes danos continuam, contudo, pouco compreendidos, e não existem tratamentos específicos para os prevenir.

Um novo projeto liderado pelo Group Leader do GIMM Miguel Soares – “Exploring ferroptosis protection by bilirubin in malaria-associated acute kidney injury” – em colaboração com a pediatra Andrea Conroy, do Ryan White Center for Pediatric Infectious Diseases and Global Health, da Indiana University School of Medicine, nos Estados Unidos, pretende aprofundar esta questão. A investigação, financiada pela Fundação “la Caixa”, vai explorar se uma das respostas naturais do organismo à malária, a produção de bilirrubina (pigmento amarelo) pode proteger os rins e ajudar a identificar precocemente as crianças em risco de desenvolver lesões renais graves.

«Este financiamento dá continuidade a uma linha de investigação que iniciámos há cerca de 20 anos, quando descobrimos que os glóbulos vermelhos destruídos pela infeção por Plasmodium libertam heme, uma molécula altamente tóxica que contribui para a malária grave», explica Miguel Soares.

«Durante 2500 anos, a icterícia foi interpretada como um sinal de que o organismo estava a falhar. Os nossos trabalhos, publicados na Science e na iScience, mostram que, na malária, pode acontecer precisamente o contrário: a acumulação de bilirrubina não é um mero subproduto da doença, mas uma resposta adaptativa que limita a sua gravidade. O organismo está a defender-se. Com Andrea Conroy, temos agora uma oportunidade única para investigar se este mecanismo também atua nas crianças com malária e se poderá, no futuro, ser explorado para combater esta doença ancestral. Este projeto é a ponte entre essa descoberta e as crianças do Uganda que mais precisam dela», acrescenta.

A bilirrubina é sobretudo conhecida como o pigmento amarelo que se acumula no sangue durante a icterícia. Mas, para Miguel Soares, é muito mais do que um sinal de doença. O seu laboratório demonstrou anteriormente que esta molécula pode ajudar a combater a malária, eliminando o Plasmodium, o parasita responsável pela infeção. O novo projeto pretende explorar outra possível função protetora: poderá a bilirrubina proteger também os próprios rins?

«Queremos perceber como é que a bilirrubina protege o rim da morte celular», explica Miguel Soares.

Em experiências com ratinhos, os investigadores observaram que, quando a produção de bilirrubina é especificamente eliminada nos rins, a infeção por malária conduz a lesão renal aguda e à morte dos animais. Quando lhes administram uma molécula capaz de proteger contra a morte celular, porém, os animais ficam protegidos. «A bilirrubina está efetivamente a proteger contra a morte celular», afirma o investigador.

A equipa comparou também o plasma sanguíneo dos seus modelos experimentais com amostras de crianças com malária grave e lesão renal, recolhidas no âmbito do programa de investigação de Andrea Conroy, no Uganda. Os investigadores identificaram várias moléculas comuns aos dois grupos, que poderão constituir potenciais biomarcadores de lesão renal.

O próximo passo será determinar se estas assinaturas moleculares surgem suficientemente cedo para prever quais as crianças que irão desenvolver lesões renais graves ou persistentes. Para isso, os investigadores vão recorrer a técnicas avançadas de lipidómica, que permitem analisar milhares de moléculas lipídicas ao longo da infeção e identificar padrões que antecedam danos renais significativos. Os potenciais biomarcadores serão depois avaliados em amostras de crianças com malária grave.

O projeto irá ainda investigar, ao nível de células individuais, de que forma a bilirrubina produzida nos rins influencia a interação entre as células renais e o sistema imunitário. Combinando abordagens genéticas com técnicas de análise da expressão genética célula a célula, a equipa espera compreender os mecanismos pelos quais a bilirrubina altera o comportamento das células envolvidas na lesão renal.

O objetivo final é transformar este conhecimento numa ferramenta com utilidade clínica. Imagine-se uma criança que parece estar a recuperar de uma infeção por malária: a análise de marcadores específicos poderá permitir aos médicos reconhecer que continua em risco de desenvolver lesões renais e intervir antes que os danos se tornem irreversíveis. Numa doença que continua a causar centenas de milhares de mortes por ano, conseguir antecipar a lesão renal poderá fazer uma diferença decisiva. E a bilirrubina, durante muito tempo vista sobretudo como um sinal de doença, poderá revelar-se parte do próprio sistema de defesa do organismo.