No combate ao cancro, o sistema imunitário joga em dois tabuleiros ao mesmo tempo. Por um lado, precisa de ser suficientemente agressivo para eliminar células tumorais. Por outro, tem de manter o controlo para não atacar o próprio organismo. Uma descoberta, liderada por Bruno Silva-Santos, veio ajudar a perceber como decorre este ‘jogo’, podendo tornar a imunoterapia mais eficaz.

O estudo, publicado no Journal of Experimental Medicine, revela como um tipo específico de células do sistema imunitário, as células T reguladoras (Treg), pode limitar a ação de outras células com forte potencial antitumoral: as células T gama-delta, que são o foco da investigação no laboratório do GIMM.

“Percebemos que as células T reguladoras são, na verdade, supressoras das nossas células gama-delta, não só em modelos de ratinho, mas também nas células humanas que produzimos no laboratório”, explica Bruno Silva-Santos.

As células gama-delta têm despertado grande interesse na imunoterapia, em particular através das chamadas DOT cells – versões expandidas e otimizadas através de um processo criado e patenteado no laboratório. No entanto, o estudo mostra que a sua eficácia pode ser travada por um mecanismo surpreendentemente simples: a competição por um fator essencial de crescimento, a interleucina-2 (IL-2).

“As Treg têm um recetor de alta afinidade para a IL-2 e acabam por ‘roubar’ este fator às células gama-delta”, diz o investigador. “Sem IL-2, as células gama-delta ficam ‘famintas’ e não conseguem proliferar nem exercer a sua função antitumoral.”

Para testar esta hipótese, a equipa utilizou modelos de ratinho onde foi possível eliminar seletivamente as Treg. O efeito foi imediato: as células gama-delta acumularam-se nos tumores e passaram a controlá-los de forma mais eficaz. O fenómeno foi observado em cancro da mama e confirmado em cancro colorretal.

Mas a descoberta não se ficou pela identificação do problema. Trouxe também uma solução. Os investigadores recorreram a uma molécula sintética, desenvolvida pelo grupo do investigador Gonçalo Bernardes, da Universidade de Cambridge, que imita a ação da IL-2 e ativa diretamente o seu recetor.

“Com esta abordagem, conseguimos ultrapassar a supressão das Treg e restaurar a capacidade das células gama-delta de proliferar e combater o tumor”, explica Bruno Silva-Santos.

Os resultados foram consistentes também em modelos com células humanas. Em ratinhos imunodeficientes com tumores humanos da mama, tratados com DOT cells, a administração desta molécula aumentou significativamente a eficácia terapêutica. Em ratinhos imunodeficientes com tumores humanos da mama, tratados com DOT cells, a administração desta molécula aumentou significativamente a eficácia terapêutica.

Para o investigador, esta estratégia tem uma vantagem clara: a simplicidade. “Conseguimos aumentar a eficácia sem necessidade de engenharia genética [como exigem as CAR-T cells]. Basta combinar as células DOT com esta molécula.”

Ainda assim, o futuro poderá passar por “comparar a eficácia desta nova estratégia com as células CAR-DOT que também estão em desenvolvimento.”

No fundo, esta investigação revela uma tensão central do sistema imunitário. As Treg existem para proteger o organismo de doenças autoimunes, controlando respostas excessivas. “É um sistema de dois gumes”, sublinha Silva-Santos. “Aquilo que nos protege da autoimunidade pode comprometer a capacidade de combater o cancro.”

Ao identificar este mecanismo, bem como uma forma de o contornar, este estudo abre novas possibilidades para a imunoterapia, sendo que tratar o cancro pode passar por ensinar o sistema imunitário a deixar de se conter.