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Laboratório Daniel Fisch
Biologia das Células do Sistema Imunitário Inato
Laboratório Daniel Fisch
Biologia das Células do Sistema Imunitário Inato
O nosso grupo investiga como o sistema imunitário inato deteta o perigo, processa informação e executa respostas de proteção. Interessamo-nos pelas “máquinas” moleculares que permitem às células detetar infeções e traduzir esses sinais em inflamação, defesa antimicrobiana e comunicação com o sistema imunitário adaptativo. Ao desvendar o funcionamento destes sistemas ao nível molecular, pretendemos compreender melhor a imunidade na saúde e na doença, com implicações para a infeção, a autoimunidade e o cancro.
O nosso laboratório utiliza genética, biologia celular, bioquímica e imagiologia quantitativa para descobrir os princípios que regem a biologia das células do sistema imunitário inato. Ao estudar os detetores, computadores e executores da imunidade como máquinas moleculares integradas, procuramos construir um enquadramento mecanístico sobre como as respostas imunitárias são iniciadas, processadas e controladas, e como podem ser manipuladas para fins terapêuticos.
Sinalização pelos Recetores Toll-like – Detetores e Computadores das Respostas Imunitárias
A nossa investigação centra-se na forma como as células do sistema imunitário inato (por exemplo, macrófagos) processam sinais de perigo através dos recetores Toll-like (TLRs).
Estes recetores funcionam como “detetores” de moléculas microbianas e associadas a danos, e iniciam programas de sinalização inflamatória que instruem a resposta imunitária mais ampla. Em vez de sinalizarem através de vias lineares simples, os TLRs formam grandes plataformas proteicas dinâmicas (por exemplo, Myddosomas) que funcionam como “computadores” moleculares, integrando inputs e gerando outputs específicos.
Investigamos como estes complexos de sinalização se formam em níveis endógenos no interior das células, como a sua composição e estrutura se alteram ao longo do tempo, e como estas propriedades determinam a qualidade e a magnitude da inflamação. Estamos também a desenvolver ferramentas sintéticas que nos permitem construir e controlar estas máquinas de sinalização a pedido. Ao dissecar a organização molecular da sinalização pelos TLRs, pretendemos descobrir princípios que expliquem como distintas respostas imunitárias são processadas e como podem ser seletivamente moduladas.
Proteínas de Ligação ao Guanilato (GBPs) – Guardiãs da Célula a Partir do Interior
Outro foco da nossa investigação é compreender como as células detetam e eliminam agentes patogénicos intracelulares. Estudamos uma família de proteínas induzíveis por interferão conhecidas como proteínas de ligação ao guanilato (GBPs), que funcionam na linha da frente da imunidade intrínseca das células. As GBPs podem detetar diretamente invasões microbianas, atacar agentes patogénicos que entram no citosol e desencadear programas de defesa inflamatória, incluindo formas de morte celular programada para eliminar células infetadas. Desta forma, atuam simultaneamente como detetoras e executoras da defesa imunitária.
Para além dos sistemas clássicos de reconhecimento de padrões, as GBPs participam em mecanismos de “guarda” que monitorizam a integridade de processos celulares fundamentais e respondem quando os agentes patogénicos os perturbam. Esta estratégia confere flexibilidade: em vez de reconhecerem apenas moléculas microbianas conservadas, as vias de guarda detetam as consequências da própria infeção. O nosso trabalho procura definir como as GBPs são ativadas, como a sua atividade é cuidadosamente restringida para evitar danos nos tecidos saudáveis, e como estes circuitos regulatórios moldam a inflamação. Estamos particularmente interessados em saber se a manipulação das vias das GBPs poderia potenciar a imunidade antimicrobiana ou a imunoterapia do cancro.
Fisch D, Ohri V, Anastasakou E, Wesemann LJ, Choi JH, Lindblad KE, Kagan JC. TRAM promotes Toll-like-receptor-free myddosome signal transduction. Nature. 2026 Sep 23;. doi: 10.1038/s41586-026-11052-y. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 42778610.
Fisch D, Zhang T, Sun H, Ma W, Tan Y, Gygi SP, Higgins DE, Kagan JC. Molecular definition of the endogenous Toll-like receptor signalling pathways. Nature. 2024 Jul;631(8021):635-644. doi: 10.1038/s41586-024-07614-7. Epub 2024 Jul 3. PubMed PMID: 38961291; PubMed Central PMCID: PMC12925374.
Fisch D, Pfleiderer MM, Anastasakou E, Mackie GM, Wendt F, Liu X, Clough B, Lara-Reyna S, Encheva V, Snijders AP, Bando H, Yamamoto M, Beggs AD, Mercer J, Shenoy AR, Wollscheid B, Maslowski KM, Galej WP, Frickel EM. PIM1 controls GBP1 activity to limit self-damage and to guard against pathogen infection. Science. 2023 Oct 6;382(6666):eadg2253. doi: 10.1126/science.adg2253. Epub 2023 Oct 6. PubMed PMID: 37797010; PubMed Central PMCID: PMC7615196.
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Fisch D, Clough B, Domart MC, Encheva V, Bando H, Snijders AP, Collinson LM, Yamamoto M, Shenoy AR, Frickel EM. Human GBP1 Differentially Targets Salmonella and Toxoplasma to License Recognition of Microbial Ligands and Caspase-Mediated Death. Cell Rep. 2020 Aug 11;32(6):108008. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108008. PubMed PMID: 32783936; PubMed Central PMCID: PMC7435695.
Fisch D, Bando H, Clough B, Hornung V, Yamamoto M, Shenoy AR, Frickel EM. Human GBP1 is a microbe-specific gatekeeper of macrophage apoptosis and pyroptosis. EMBO J. 2019 Jul 1;38(13):e100926. doi: 10.15252/embj.2018100926. Epub 2019 Jun 3. PubMed PMID: 31268602; PubMed Central PMCID: PMC6600649.
Fisch D, Yakimovich A, Clough B, Wright J, Bunyan M, Howell M, Mercer J, Frickel E. Defining host-pathogen interactions employing an artificial intelligence workflow. Elife. 2019 Feb 12;8. doi: 10.7554/eLife.40560. PubMed PMID: 30744806; PubMed Central PMCID: PMC6372283.
- Bluesky Daniel Fisch aqui