Laboratório Ribot & Silva-Santos

Neuro-Imunologia e Imuno-Oncologia

A investigação desenvolvida no laboratório conjunto Julie Ribot & Bruno Silva-Santos, com base na Imunologia Celular e Molecular, persegue questões fundamentais relacionadas com a biologia dos glóbulos brancos (leucócitos). Dois programas de investigação principais são geridos por dois líderes de grupo independentes e cooperativos:

A Neuro-Imunologia, dirigida por Julie Ribot, que visa dissecar os cruzamentos neuro-imunes, por exemplo, considerando as contribuições fisiopatológicas da IL-17 para além da vigilância imunitária; e a Imuno-Oncologia, dirigida por Bruno Silva-Santos, que investiga as interacções celulares e moleculares no microambiente tumoral, com enfoque nas células T gama-delta (γδ).

Neuro-Imunologia

Atualmente, assistimos ao aparecimento de um conjunto de provas que documentam novas funções do sistema imunitário, interagindo com outros sistemas complexos de órgãos para manter a homeostase dos tecidos, independentemente do desafio dos agentes patogénicos. Avanços recentes permitiram descobrir que o sistema imunitário também actua como um reóstato tecidular que detecta continuamente perturbações homeostáticas e contribui para a fisiologia estável dos órgãos.

Recentemente, identificámos uma população de células T γδ que se infiltram nos linfáticos dentro da dura-máter das meninges cerebrais. Demonstrámos que este subgrupo é uma fonte importante de IL-17, que promove a memória de curto prazo através do aumento da plasticidade sináptica neuronal no hipocampo. Por outro lado, relatámos ainda um aumento significativo de células meníngeas produtoras de IL-17, que desencadeia o início do declínio cognitivo num modelo de rato da doença de Alzheimer. Assim, postulamos um papel duplo para a IL-17: pró-cognitivo em estado estacionário e anti-cognitivo no contexto da neurodegeneração, e destacamos que uma regulação rigorosa dos níveis de IL-17 meníngea é fundamental para manter a integridade do cérebro. Estas considerações levaram-nos a levantar questões neurocientíficas sob um ângulo imunológico inovador:

• Como é que os níveis de IL-17 são ajustados de forma a garantir funções cognitivas óptimas?

Estamos a avaliar o impacto das pistas ambientais utilizando diversas abordagens, como a manipulação farmacológica do sistema, a ablação cirúrgica e modelos genéticos específicos de ratinhos. Como leitura experimental, utilizamos sobretudo a citometria de fluxo para analisar a paisagem imunitária dos tecidos (com enfoque nos produtores de IL-17), bem como a sequenciação de ARN para a caraterização pioneira do perfil transcricional de subgrupos com uma resolução de célula única.

• Qual é o impacto da regulação da IL-17 na fisiopatologia dos tecidos?

Estamos a desvendar novos processos neurofisiológicos sob a regulação da IL-17 no sistema nervoso central e periférico, nomeadamente focando a aprendizagem e a memória, a ansiedade, o sono e a regeneração nervosa. Para tal, utilizamos modelos genéticos de ratinhos, microscopia, ensaios comportamentais e eletrofisiologia.

Imuno-Oncologia

Na nossa linha de investigação em Imuno-Oncologia, que tem sido financiada pela Fundação “la Caixa”, pela Organização Europeia de Biologia Molecular e pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia, estudamos os cruzamentos celulares e moleculares no microambiente tumoral (TME), tentando potenciar os mecanismos anti-tumorais (baseados na citotoxicidade e na secreção de interferão-gama) em detrimento dos efeitos pró-tumorais (ligados à inflamação e à angiogénese). Além disso, traduzimos o conhecimento seminal que produzimos sobre as células T gama-delta (γδ) para o desenvolvimento de uma nova metodologia para a terapia celular adotiva do cancro – células T Delta One (DOT) – no âmbito de uma empresa spin-off, a Lymphact SA, adquirida em 2018 pela GammaDelta Therapeutics (Londres, Reino Unido), e que faz agora parte do portfólio de imunoterapia da Takeda. Na nossa equipa, continuamos a estudar as células DOT, a sua regulação funcional e os seus mecanismos moleculares de reconhecimento das células tumorais, em colaboração com a Takeda.

Também conduzimos uma linha de investigação mais fundamental em Imuno-Biologia, que tem sido financiada por Starting e Consolidator Grants do Conselho Europeu de Investigação (ERC), onde nos concentramos no desenvolvimento tímico e na diferenciação funcional das células T gama-delta (γδ). O nosso objetivo é identificar novos mecanismos moleculares envolvidos na sua geração tímica e nas respostas imunitárias periféricas a infecções (como a malária) e ao cancro.